Dans une Europe prospère convertie aux jardins botaniques, le Jardin royal des plantes médicinales naît en 1636 par la volonté de Louis XIII. Suivent cinq ans de travaux et d’ensemencements nécessaires, avant l’ouverture au public et le succès immédiat. Et pour cause ! Son triptyque d'enseignements — botanique, chimie et anatomie — est gratuit, accessible à tous et, de surcroît, dispensé en français (et non en latin). La Faculté, dominée par le clergé, va s’opposer – sans succès – aux recherches menées par le Jardin, considérées comme hérétiques par l’Église, telle que l’étude de la circulation sanguine.

Les XIX^e et XX^e siècles, temps forts des explorations scientifiques, voient les collections s’enrichir. Parallèlement à ces nouveaux champs d'activité, le Muséum amorce un déploiement hors de la capitale. Dès 1849, il se voit confier la gestion du Paléosite de Sansan, dans le Gers (ouvert au public en 2018). Pour favoriser ses activités de recherche liées à la mer, il implante en 1928 son laboratoire maritime à Dinard (Ille-et-Vilaine). Son activité botanique ayant le vent en poupe, il devient propriétaire par legs du domaine de Chèvreloup (Yvelines), en 1934. Il hérite aussi de la propriété de l’entomologiste Jean Henri Fabre à Sérignan-du-Comtat, près d'Orange, en 1822. Aujourd’hui, le Muséum regroupe 13 sites en France métropolitaine, dont 3 à Paris.

À la sortie de la guerre, il s’implique dans la prise de conscience des ravages infligés aux milieux naturels par l’expansion de l’espèce humaine, la pollution et la surexploitation des richesses de la Terre. En 1948, le Muséum est partie prenante dans la création de l’Union Internationale pour la Conservation de la Nature (UICN). Plus tard, il installe dans ses murs un service de conservation de la nature (1962), le secrétariat de la Faune et de la Flore (1979) et une délégation permanente à l'Environnement (1992). La province n’est pas oubliée, avec l’acquisition dans les années 1950-60 de l’abri Pataud en Dordogne, du Parc animalier de la Haute-Touche dans l'Indre, du Jardin botanique de Val Rahmeh à Menton et de la station de biologie marine de Concarneau. Enfin, des organismes comme le Service de conservation de la nature s’installent dans ses murs. 

Depuis l’époque du Jardin royal, l’observation de la nature constitue la mission principale du Muséum. Sous l’Ancien Régime, elle se fait à travers le prisme de la botanique : on acclimate au Jardin les plantes rapportées des différents voyages. Ces dernières sont ensuite étudiées pour leurs vertus médicinales ou alimentaires. Antoine de Jussieu fait ainsi pousser du Coffea arabica et découvre les bienfaits du café. Quelques années plus tard, en 1721, le caféier est expédié à la Martinique où commence l’exploitation de cette plante aux Antilles. Plus tard, l’expédition d’Alexander von Humbolt, de 1799 à 1804, débouche sur la création d’un herbier de 5 800 espèces, remis au Muséum en 1804. D’autres voyages permettent la rencontre avec des espèces animales exotiques, telles que le dodo, aujourd’hui disparu, découvert en 1771 par Pierre Sonnerat sur la route des Indes orientales. Si bien que l’établissement émet bientôt des recommandations dans L’Instruction pour les voyageurs et pour les employés dans les colonies, publié en 1824, sur l’art et la manière de recueillir, conserver et envoyer des objets d’histoire naturelle.

Aujourd’hui, alors que climat et biodiversité sont en crise, les chercheurs changent d’échelle pour faire progresser la science. Bien sûr, les missions maritimes se poursuivent, comme La Planète Revisitée installée en Corse jusqu’en 2022 pour un échantillonnage des espèces d’algues et d’invertébrés marins et terrestres de l’île de Beauté. Mais l’exploration spatiale focalise également les énergies ! L’arrivée du robot mobile Perseverance sur Mars, en février 2021, ouvre une vaste campagne multi-missions impliquant le Muséum. L’objectif : déterminer si la planète rouge a abrité la vie.