Stress et santé humaine, les nouveaux chemins de l’épigénétique

On a longtemps cru que le patrimoine génétique était une sorte de disque dur de l’hérédité, insensible à toute influence environnementale. Depuis la fin du XX^e siècle, il ne fait plus aucun doute que les gènes peuvent, ou non, être activés selon des facteurs externes. En particulier, des marques chimiques laissées sur le génome au cours de la vie des individus exercent une influence sur leur santé, de même que sur celles de leurs descendants.

Chacune des cellules du corps humain contient deux mètres d’ADN. Chaque individu en compte 60 milliards de km, soit 400 fois la distance de la Terre au Soleil. Cette molécule en forme de double hélice se situe, sous forme hautement condensée, dans le noyau de la cellule, qui ne mesure que quelques micromètres de diamètre. Elle est le support de l’information génétique, un livre composé de trois milliards de lettres (les quatre bases azotées, adénine, thymine, cytosine et guanine), unique à chaque individu. Depuis plusieurs décennies, cet ADN est scruté par les chercheurs pour comprendre comment les phénotypes (l’ensemble des caractères observables d’un individu) et les maladies se transmettent de génération en génération.

Visuel d'une chaîne ADN — ADN
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De nombreuses découvertes mettent en évidence l’influence de l’information dite « épigénétique » sur la santé humaine.

Cette information, stockée notamment sous forme de molécules chimiques qui jalonnent la double hélice d’ADN (par exemple les méthylations situées au niveau de certaines cytosines), intervient dans « l’allumage » ou « l’extinction » des gènes. Ainsi, en amont de la majorité des gènes se trouve une région généralement dépourvue de ces méthylations. Mais, si cette région est méthylée, la machinerie enzymatique permettant de lire le gène ne peut pas s’accrocher et le gène est alors éteint (pas ou peu de protéines sont produites). D’autres processus épigénétiques comme les marques d’histones et les micro-ARNs interviennent également dans la régulation de l’expression des gènes.

L’épigénome est effacé à chaque génération. Il se met en place très tôt dans la vie de l’individu, sous l’influence de facteurs à la fois génétiques et environnementaux. Les expositions environnementales à l’âge précoce, notamment lors de la période prénatale et de l’enfance, jouent un rôle crucial. Elles peuvent laisser des marques épigénétiques que l’individu conserve toute sa vie, influençant son phénotype et sa santé à long terme. Cela explique notamment que deux jumeaux génétiquement identiques présentent généralement des variations phénotypiques, et peuvent développer des maladies différentes.

Certaines de ces marques épigénétiques permettraient à l’individu de s’adapter à son environnement, mais elles peuvent également se révéler délétères. Lors de la famine de l’hiver 1944 – 1945 en Hollande, les enfants exposés à cette famine in utero ont révélé, 60 ans plus tard, un risque accru de maladies cardiovasculaires et de troubles diabétiques en lien avec des profils épigénétiques spécifiques. Ces marques épigénétiques auraient permis un meilleur stockage énergétique pour survivre dans cette situation de famine, mais se sont révélées finalement nocives car l’environnement alimentaire de leur vie adulte s’était enrichi.

L’effet du stress sur l’épigénome de l'individu et de ses descendants

Schéma cerveau glandes surrénales — Modulation épigénétique de l’axe hypothalamo-hypophysaire-surrénalien (aussi surnommé axe du stress)
© AFDEC

De même, les enfants exposés à des débuts de vie difficiles, voire traumatiques, c'est-à-dire ayant subi des abus ou ayant été confrontés à la négligence ou à la maltraitance, portent des marques épigénétiques spécifiques, susceptibles d’influencer leur santé.

L’une d’elles, située dans le cerveau au niveau de l’hippocampe, régule l’activité de l’un des systèmes neuroendocriniens, appelé « axe du stress ». Des hormones fabriquées par le cerveau agissent sur les glandes surrénales pour qu’elles libèrent en cas de situation stressante le cortisol, une hormone qui a notamment pour fonction de mobiliser les réserves énergétiques nécessaires pour répondre à une situation de stress. Le cortisol remonte ensuite au cerveau et vient éteindre l’axe du stress. Grâce à ce rétrocontrôle négatif, l’organisme peut se détendre et reprendre son cours normal une fois la situation stressante terminée.

Chez les individus exposés à un début de vie traumatique, la marque épigénétique située dans l’hippocampe limite l’expression des récepteurs au cortisol et réduit l’efficacité de ce rétrocontrôle. Les individus ont tendance à rester dans un état d’hypervigilance même lorsque la situation stressante est terminée. Ils sont davantage sujets au stress et à l’anxiété que la moyenne des individus et ont un risque accru de psychopathologies.

Ces effets délétères du stress de début de vie ont d’abord été montrés chez les rongeurs, avant d’être identifiés chez l’humain. Chez les rongeurs, ils peuvent se transmettre sur un grand nombre de générations. Les individus stressés lors de leur début de vie ont tendance à moins bien materner leurs petits, ce qui induit chez eux la même marque épigénétique au niveau du récepteur au cortisol. De nombreux autres gènes voient leur niveau d’expression modifié à long terme lorsque les individus ont été stressés en début de vie.

Le suivi de femmes enceintes ayant fait face à des situations de stress importantes, comme lors de guerres ou d’épisodes climatiques extrêmes, a également mis en évidence l’influence du stress prénatal sur l’épigénome des enfants à naître, à la fois au niveau du récepteur au cortisol ainsi qu'au niveau de nombreux autres gènes également impliqués dans la santé de ces enfants. Il semblerait également que le niveau de stress (ou l’exposition à des traumas) du père et des grands-parents puisse avoir un impact sur l’épigénome de leurs enfants et petits-enfants. Ces effets montrent l’importance de l’épigénétique intergénérationnelle.

L’ensemble de l’information épigénétique portée par les gamètes ne serait ainsi pas entièrement remise à zéro lors de la fécondation, et cela contribuerait à l'état de santé des individus. Peu de données en revanche laissent penser que l’effet du stress chez un ancêtre puisse se transmettre au-delà de ces deux générations. En revanche, il a été démontré expérimentalement chez le petit vers nématode Caenorhabditis elegans élevé en laboratoire qu’un stress thermique laisse des traces épigénétiques sur les 14 générations suivantes non élevées en conditions thermiques stressantes.

Une horloge épigénétique qui va trop vite, mais que la gestion du stress peut ralentir

Le stress a encore d’autres effets sur l'épigénome.

Il a notamment été montré qu’il accélère ce que l’on appelle l’horloge épigénétique. Au fur et à mesure que la vie avance, l'épigénome se modifie. Il est ainsi possible, à partir de l’épigénome, de retrouver l’âge de l’individu. Si cet âge épigénétique de l’individu est supérieur à son âge chronologique (par exemple s’il a 38 ans mais que son âge épigénétique est égal à 42 ans), cela signifie que le rythme de son horloge épigénétique est supérieur au rythme moyen dans la population, et cela est associé à un risque plus élevé de mortalité et de maladies chroniques (Alzheimer, maladies cardiovasculaires, cancer, Parkinson, etc.). Le stress de début de vie, ainsi que le stress chronique, accélère le rythme de cette horloge épigénétique.

Groupe de méditation — Méditation
© Syda Productions - stock.adobe.com

Est-il possible d’effacer ces marques épigénétiques induites par le stress et potentiellement délétères pour la santé ?

Certaines voies thérapeutiques envisagent le développement d’épimédicaments qui viendront modifier l'épigénome. En attendant, il est possible que des modifications du mode de vie puissent avoir un effet positif.

Pour tester cette hypothèse, nous avons étudié l’influence de techniques de réduction du stress fondées sur la méditation. Nous avons pour cela comparé deux groupes d’étude, un groupe d’individus ayant au moins trois années de méditation à leur actif et un groupe contrôle. L’étude a montré que huit heures de méditation intensive induisent des changements épigénétiques significatifs dans des régions du génome impliquées dans le métabolisme et le vieillissement des cellules immunitaires. L’épigénome se modifie donc rapidement en réponse à la gestion du stress. Cette étude a également mis en évidence un effet de la méditation à plus long terme : plus les méditants ont d’années de méditation à leur actif, plus leur horloge épigénétique est ralentie ! C’est vrai aussi bien pour les hommes que pour les femmes. Ces résultats pilotes montrent donc que l’épigénome peut effectivement répondre positivement à des modifications du mode de vie.

Vers le futur

L’épigénétique est à la mode car elle vient bousculer les excès du déterminisme génétique, en offrant l’espoir de pouvoir reprendre son destin biologique en main. Toutefois, ces conclusions doivent, à ce stade, rester prudentes car ces études sont encore peu nombreuses et la part exacte de l’épigénome qui peut en effet répondre à ces interventions sur le mode de vie reste à déterminer.

L’épigénétique soulève également des questions de société, notamment sur les inégalités en termes d’exposition au stress et d’accès à la gestion du stress. Les discriminations induisent des charges de stress supérieures dans certaines classes sociales, et cela peut contribuer via des mécanismes épigénétiques à des risques épidémiologiques plus importants. Il appartient aux chercheurs de comprendre les mécanismes moléculaires à l’origine de ces effets et à la société tout entière de lutter contre ces inégalités.

Raphaëlle Chaix, Chercheuse en anthropologie génétique au Muséum national d'Histoire naturelle (UMR 7206, Éco-anthropologie). Extrait de l'ouvrage La Terre, le vivant, les humains (Coédition MNHN / La Découverte), 2022.